Tradycja podaje, że Edessa była pierwszym miastem założonym po potopie. Według Saracenów to tu, a nie w Ur chaldejskim, narodził się Abraham.
W czasach greckich osiedlili się tu żołnierze Aleksandra Wielkiego. W czasach hellenistycznych Edessa, która leżała na Jedwabnym Szlaku, była jednym z najważniejszych miast w Syrii.
W 132 roku przed Chrystusem plemiona przybyłe z północnej Arabii założyły tu królestwo Osroene pod rządami dynastii Abgarów. Królestwo to było zależne najpierw od Partów, a później od Rzymian. Według legendy król Abgar V Ukkama bar Ma'nu korespondował z Chrystusem, który wysłał mu swoje odbicie na chuście, a ta uzdrowiła króla z trądu. Działał tu ponoć święty Juda Tadeusz, a król Abgar IX miał przyjąć chrześcijaństwo. W 232 r. sprowadzono tu z Indii relikwie św. Tadeusza Apostoła. W 244 roku Osroene stało się rzymską prowincją.
W latach 363 - 489 działała tu szkoła teologiczna przeniesiona do Edessy przez św. Efrema Syryjczyka. Miasto było też ośrodkiem nestorianizmu i monofizytyzmu.
W 609 roku miasto zajęli Persowie, ale wkrótce odzyskali je Grecy. Nie na długo: w 640 roku miasto zajęli Arabowie, a w 1087 Seldżucy.